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Más de 800 genes han sido asociados con el autismo hasta la fecha. Estos genes y sus respectivas proteínas están implicados en diversos procesos biológicos, incluyendo la remodelación de la cromatina y la regulación de la transcripción génica, el crecimiento y proliferación celular, la ubiquitinación y los procesos neuronales específicos, tales como la organización y actividad sináptica, la morfología dendrítica y axonogénesis. A continuación, los autores presentan una visión general de lo que se sabe acerca del panorama genético de la etiología de los TEA y se destacan los papeles de algunos de los genes candidatos mejor establecidos, teniendo en cuenta que un gen puede tener múltiples funciones.

REMODELADORES DE CROMATINA

MECP2

El síndrome de Rett es un trastorno neurológico que afecta predominantemente a las niñas. Los pacientes manifiestan microcefalia adquirida, regresión del desarrollo y pérdida de movimientos controlados de las manos. Más del 50% de los individuos con síndrome de Rett manifiestan síntomas de TEA. El síndrome de Rett es causado por mutaciones en MECP2, un gen ligado al cromosoma x, que codifica la proteína de unión a metil-CpG 2.

Se han encontrado reducciones significativas en la expresión de MECP2 en individuos con TEA en comparación con los controles de la misma edad, incluso en la ausencia de mutaciones MECP2. Lo mismo ocurre con otros trastornos neuropsiquiátricos. La duplicación genómica de MECP2 causa el síndrome de duplicación de MECP2, que también tiene una alta prevalencia de TEA.

CHD8

Las mutaciones en la helicasa con cromodominio 8 (CHD8) se han encontrado como una causa importante de TEA, especialmente entre individuos con macrocefalia. CHD8 es un remodelador de cromatina dependiente de ATP que desempeña un papel importante en el desarrollo embrionario. Se cree que reprime los genes que están situados dentro de sitios de unión a CHD8, por ejemplo, β-catenina y p53, que están marcados predominantemente por el marcador de cromatina activa H3K4me3. La supresión de CHD8 en ciertas células humanas regula corriente abajo varios genes vinculados al autismo.

EHMT1

Los pacientes con síndrome de Kleefstra, que es causado principalmente por una deleción o mutación de la histona-lisina Nmetiltransferasa 1 (EHMT1), con frecuencia son diagnosticados con TEA.

ANKRD2

La proteína Ankyrin repet (ANKRD2) se encuentra dentro de la región de deleción 16q24.3 del síndrome de microdeleción, que con frecuencia se manifiesta con TEA y otros fenotipos del neurodesarrollo fenotipos. Variaciones en el número de copias y mutaciones que alteran ANKRD2 se han asociado con TEA.

FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN

FOXP1

Las variantes de pérdida de función de novo en el gen FOXP1 se han identificado en estudios independientes de individuos con TEA.

TBR1

Tanto las variantes de pérdida de función de TBR1, un factor de transcripción T-box, y las microdeleciones que abarcan TBR1 se han asociado con autismo.

RAI1

El ácido retinoico inducido 1 (RAI1) se encuentra dentro de la región duplicada en el síndrome de Potocki-Lupski, que se caracteriza principalmente por discapacidad intelectual y TEA. La deleción de esta región provoca el síndrome de Smith-Magenis, que se asocia con una amplia gama de problemas de comportamiento.

UNIÓN Y REGULACIÓN DE ARN

FMR1

El síndrome de X frágil es el trastorno de un solo gen más conocido que causa TEA. Se debe a la expansión de una repetición de trinucleótidos CGG en la región 5 no traducida del gen FMR1 (frágil x mental retardation gene 1) en el cromosoma X. Los síntomas incluyen discapacidad intelectual, ansiedad social, perseveraciones verbales, déficit de atención, etc. Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, el 46% de los varones y el 16% de las mujeres con FXS son diagnosticados con TEA. Por el contrario, el 1-3% de los individuos con TEA tienen FXS. Variantes en la región intrónica o en las secuencias reguladoras 5 de FMR1, así como variantes de otros genes en la vía FMR1, tal como CYFIP1 y CAMK4, puede modular el riesgo de TEA.

La proteína FMRP, codificada por FMR1, es una proteína de unión al ARN que se asocia con aproximadamente el 4% del ARN mensajero total (mRNA) en el cerebro de los mamíferos, incluyendo varios transportadores de neurotransmisores cruciales y moléculas de estructura sináptica. Se ha propuesto que, mediante la unión a los objetivos de ARNm, la FMRP regula su traducción y localización.

UBIQUITINACIÓN DE PROTEÍNA

UBE3A

La pérdida de secuencias en 15q11-13 conduce al síndrome de Angelman, que se caracteriza por discapacidad intelectual, ausencia de habla, ataxia y epilepsia. Mutaciones en el alelo materno del gen de la UBE3A son suficientes para causar el síndrome de Angelman. Mientras que los individuos con síndrome de Angelman presentan varios endofenotipos de TEA (como el deterioro del lenguaje), sólo un subconjunto de individuos con síndrome de Angelman cumple con los criterios diagnósticos para TEA. Los factores de intercambio de nucleótidos de guanina, los transportadores de neurotransmisores y las proteínas asociadas al citoesqueleto han sido identificados como sustratos de UBE3A.

MAGEL2 y USP7

Se ha encontrado que las mutaciones heterocigóticas en el gen de la familia de antígenos de melanoma L2 (MAGEL2) causan el síndrome de Schaaf-Yang, cuyos principales síntomas incluyen hipotonía, discapacidad intelectual, TE y contracturas articulares. La proteína MAGEL2 funciona como parte de un complejo de proteínas junto con la ubiquitina ligasa TRIM27 y la peptidasa ubiquitina específica USP7 para facilitar el reciclado de proteínas endosomales dependendientes de WASH. Posteriormente, se identificaron mutaciones de novo en USP7 en individuos con discapacidad intelectual y TEA. Es importante destacar que la administración postnatal temprana de oxitocina fue capaz de rescatar los déficits cognitivos y de interacción social asociados en modelos en ratones.

CRECIMIENTO Y PROLIFERACIÓN DE CÉLULAS

TSC1 y TSC2

La mutación en TSC1 o TSC2 provoca esclerosis tuberosa (TSC), un síndrome neurocutáneo de herencia autosómica dominante, que típicamente se presenta en la primera infancia con epilepsia y retraso psicomotor. Alrededor del 25% de los individuos con TSC tienen autismo. Un trabajo reciente sugiere que TSC1 / TSC2 pueden afectar el desarrollo neuronal al alterar la morfología neuronal y la conectividad.

Homologo de fosfatasa y tensina (PTEN)

PTEN es un supresor tumoral. Las deleciones y mutaciones puntuales de PTEN se han asociado con autismo, típicamente visto en conjunción con macrocefalia pronunciada. Varios estudios mostraron que el agotamiento o la regulación corriente abajo de PTEN impide la muerte celular neuronal.

Neurofibromatosis tipo I

La neurofibromatosis tipo I (NF1) es un trastorno neurocutáneo causado por mutaciones en el gen NF1. Una prevalencia sustancial de TEA (18%) y otras anomalías del comportamiento ha sido cada vez más reconocida en los últimos años. Además, se ha reportado que un polimorfismo de un solo nucleótido en el locus NF1 se asocia con TEA.

CDKL5

Las mutaciones en el gen CDKL5 en el cromosoma X están asociadas con discapacidad intelectual, TEA y convulsiones de inicio temprano.

SYNGAP1

Mutaciones del gen SYNGAP1 se han identificado en repetidas ocasiones en los casos de TEA.

DYRK1A

La quinasa DYRK1A regulada por tirosina de especificidad dual se encuentra dentro de la región crítica del síndrome de Down, y se han reportado mutaciones recurrentes de pérdida de función en DYRK1A en múltiples individuos en el espectro autista.

MET

Se ha encontrado que las variantes genéticas comunes de la región reguladora 5 ‘y las regiones intrónicas de MET se asocian fuertemente con autismo. Variantes de otros dos genes en la vía MET, SERPINE1 y PLAUR, también mostraron asociación significativa con TEA.

ORGANIZACIÓN Y ACTIVIDAD SINÁPTICA

SHANK2 y SHANK3

Las proteínas Shank son proteínas de andamiaje que conectan receptores de neurotransmisores, canales iónicos y otras proteínas de membrana al citoesqueleto de actina y proteínas de señalización. Tienen un papel importante en la formación de sinapsis y en la maduración de la columna vertebral dendrítica. Tanto SHANK2 como SHANK3 han sido sugeridos como candidatos fuertes para el autismo. Se han identificado deleciones raras de SHANK2 y variantes de novo en pérdidas de función en los individuos con TEA, que no se encontraron en las poblaciones de control. SHANK3 se localiza dentro de la región crítica del síndrome de Phelan-McDermid en el cromosoma 22q13. El síndrome de Phelan-McDermid es un síndrome de microdelección caracterizado por discapacidad intelectual, TEA, deficiencia severa del habla, bajo tono muscular y epilepsia. Los varones deficientes de Shank2, que eliminaron las isoformas de Shank2α y Shank2β, mostraron hiperactividad y redujeron el interés por la novedad social.

NEUREXINA Y NEUROLIGINA

Neurexinas (NRXNs) y neuroliginas (NLGN) son proteínas sinápticas transmembrana. En conjunto, forman el complejo transináptico neurexina / neuroligina, que es crucial para la función sináptica, pero no para la formación sináptica.6 Además, las NLGN se unen indirectamente a SHANK3. Mutaciones en ambos NRXN y NLGN familias de genes se han asociado con TEA. La asociación de CNVs que implican NRXN1 con TEA ha sido bien establecida, y las mutaciones de truncamiento en NRXN1 y NRXN2 fueron encontradas en individuos con TEA.

GABRB3

GABRB3 se encuentra dentro de la región duplicada 15q11-q13, que es una de las anomalías citogenéticas más comunes se encuentran en los casos de autismo idiopático. El gen también ha sido implicado en múltiples estudios de asociación en todo el genoma para TEA. El gen GABRB3 Codifica la subunidad beta 3 del receptor GABAA, que media la inhibición sináptica rápida en el sistema nervioso central. La pérdida de la subunidad beta 3 conduce a alteraciones en las oscilaciones de la red en el cerebro, subyacentes a los fenotipos observados en pacientes.

SCN1A o NaV1.1

Las mutaciones patogénicas heterocigóticas del gen de la subunidad α1 de SCN1A o NaV1.1 causan el síndrome de Dravet, un trastorno convulsivo fenotípicamente diverso. Ocasionalmente, los individuos con síndrome de Dravet también manifiestan comportamientos autistas, y ha habido informes de mutaciones SCN1A en formas esporádicas y familiares de TEA.

Proteína de unión a la sintaxina 1

La proteína de unión a la sintaxina 1 (STXBP1) se une al complejo SNARE. Variantes patogénicas en STXBP1 se han reportado en individuos con epilepsia, discapacidad intelectual y autismo.

Catenina delta 2

Se han reportado tanto CNVs como mutaciones puntuales en catenina delta 2 (CTNND2) en individuos con TEA, que ocurren a una frecuencia significativamente mayor que en controles no afectados.

ADHESIÓN CELULAR

CNTNAP2 (también conocido como CASPR2) codifica un miembro de la familia de la neurexina. A diferencia de las neurexinas, que se localizan en las sinapsis, las CASPR sirven como moléculas de adhesión celular principalmente entre las células neuronales y gliales. CNTNAP2 fue uno de los primeros genes para los que se han encontrado variantes raras y comunes en asociación con TEA.

Modificado de: Yin J, Schaaf CP. 2017. Autism genetics – an overview. Prenatal Diagnosis 37: 14–30