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Se han realizado muchos intentos para clasificar a los trastornos de espectro autista en subtipos. Estos incluyen TEA de alto funcionamiento versus TEA de bajo funcionamiento (basado en la función cognitiva), TEA con o sin regresión (basada en la trayectoria del desarrollo), TEA sindrómico versus no sindrómico y otros. “TEA no sindrómico” es un término utilizado para describir una situación clínica donde el TEA es el diagnóstico principal y no forma parte de un trastorno más complejo que se caracteriza por una combinación de anomalías o malformaciones del desarrollo. Por otra parte, el término “autismo sindrómico” suele implicar que el TEA es secundario a un síndrome genético subyacente, en el que una subpoblación significativa desarrolla síntomas autistas [por ejemplo, síndrome de Angelman, síndrome X frágil (FXS), síndrome de Rett]

Existe evidencia de un papel tanto de variantes raras como de variantes genéticas comunes en la etiología del TEA. Con importantes avances en el campo de la tecnología de diagnóstico molecular [como el uso generalizado de la tecnología de microarrays de cromosomas y, más recientemente, la secuenciación de todo el exoma (WES, el exoma es la región codificante del genoma)], se han identificado varios cientos de loci y genes cromosómicos susceptibles a TEA, lo que sugiere una gran heterogeneidad en la arquitectura genética. Sólo algunas de esas alteraciones genéticas podrían causar TEA en (casi) cada persona que lleva esa variante (penetrancia casi completa). Por el contrario, se observan con mayor frecuencia alteraciones genéticas de penetrancia incompleta, expresividad variable, o ambas. Además, muchas variantes genéticas y variación en el número de copias (CNV) predisponentes al autismo también han demostrado predisponer a otros trastornos neurológicos y conductuales, en un fenómeno llamado “pleiotropía”: los individuos afectados llevan la misma variante genética, pero manifiestan diferentes trastornos clínicos.

Se han identificado varios tipos de alteraciones genéticas relacionadas al TEA, incluyendo variantes patogénicas raras en genes individuales, contribuciones de variantes genéticas hipomórficas y CNVs. Desde los años 1980 hasta el 2000, la identificación de las variaciones genéticas predisponentes al autismo se basó principalmente en el análisis de vinculación de familias numerosas con múltiples miembros afectados de la familia. Posteriormente, los estudios de asociación en todo el genoma (GWASs), basados ​​en grandes cohortes de casos y controles, surgieron como una nueva forma de identificar variantes genéticas comunes asociadas con el riesgo de TEA. Un avance importante facilitado por GWASs fue la identificación de seis polimorfismos de un solo nucleótido entre CDH10 y CDH9 como variantes genéticas comunes con susceptibilidad a TEA. En general, en la última mitad de la década de la utilización de este método, alrededor de 20 variantes comunes han sido identificadas.

Sin embargo, el hecho de que varias GWAS no identificaron ningún loci de significación en todo el genoma, a pesar de utilizar datos genéticos de más de 1000 familias afectadas con autismo, sugiere que el tamaño del efecto de las variantes comunes singulares es relativamente pequeña. Por otra parte, la secuenciación del genoma (GWASs) de individuos afectados y no afectados ha demostrado ser un enfoque poderoso y ya ha llevado a la identificación de más de 150 genes candidatos para TEA. En comparación con los estudios de asociación en todo el genoma, la secuenciación de todo el exoma ofrece nuevas oportunidades para casos esporádicos y tiene la capacidad de detectar mutaciones de novo y variaciones con penetrancia incompleta. Además de las variantes de un solo nucleótido, se está acumulando evidencia de que la variación en el número de copia, juega un papel importante en las enfermedades neuropsiquiátricas humanas. Los individuos con autismo tienen una carga de tres a cinco veces mayor de CNVs de novo en comparación con miembros de la familia no afectados y controles. CNVs múltiples han sido implicadas en el TEA, pero cada variación en el número de copias individual contribuye a menos del 1% de todos los casos de TEA.

El análisis cariotipo solía ser el método estándar para detectar anomalías cromosómicas, pero ha sido reemplazado por hibridación genómica comparativa, conocido como microarrays. Varios síndromes de deleción y duplicación predisponen al autismo, y se han encontrado más de 2000 loci CNV vinculados al autismo hasta la fecha (https://gene.sfari.org/autdb/CNVHome.do). Notablemente, la penetrancia incompleta y la expresividad variable de los fenotipos se observan con frecuencia, incluso dentro de la misma familia.

TEORIAS EMERGENTES

Efecto protector femenino

Hay alrededor de cuatro veces más varones diagnosticados con TEA que mujeres. Entre individuos con capacidad intelectual normal, la proporción entre hombres y mujeres es particularmente alta (6: 1). En parte, esto puede deberse a la presencia de variantes genéticas en el cromosoma X, pero también existen diferencias en cuanto a las variantes y la carga mutacional en los autosomas. Investigación de grandes cohortes de individuos con discapacidades del desarrollo neurológico demostraron un exceso de CNVs autosómicas perjudiciales en individuos de sexo femenino en comparación con individuos de sexo masculino, lo que se confirmó de forma independiente en una cohorte con TEA. Además, se cree que para que una mujer tenga TEA se necesita una mayor carga de mutación. El aumento de la transmisión materna se observó para variantes del número de copias y variantes de un único nucleótido, apoyando la idea de que las mujeres pueden tolerar los factores que predisponen al autismo sin manifestar clínicamente sus características. Sobre la base de estos hallazgos, se propuso un “efecto protector femenino” para el comportamiento autista.

Múltiples factores pueden contribuir a la preponderancia masculina en los trastornos del comportamiento autista. Por ejemplo, los efectos socioambientales relacionados con las experiencias de género pueden hacer que los varones sean más propensos a comportamientos autistas. Además, los niveles prenatales de testosterona y oxitocina influyen en la cognición y en los comportamientos relacionados con el autismo. Se han documentado en el cerebro amplias diferencias genéticas de expresión génica. Se observaron diferencias sexuales en la plasticidad cerebral. Los hombres suelen tener una puntuación más baja que las mujeres en las escalas de empatía, pero mayor en las escalas de la sistematización. Se propuso una “teoría masculina extrema” para la TEA, de tal manera que la hipermasculinización de las regiones cerebrales pueda subyacer aspectos del autismo.

Desequilibrio E / I

La transferencia de información en el cerebro se basa en la orquestación entre las actividades neuronales excitatorias e inhibitorias. Las neuronas piramidales comprenden el 80-90% de toda la población neuronal y son responsables de la transmisión excitatoria glutamatérgica a largo plazo. Reciben neurotransmisión excitatoria en la sinapsis específica y exclusivamente a partir de espinas dendríticas. Por otra parte, las sinapsis inhibitorias GABAergicas se dirigen a diferentes sitios de una neurona: en las dendritas, en el segmento inicial del axón, o en el soma, dependiendo del tipo de la neurona fuente. La relación de los inputs sinápticos excitatorios e inhibidores son diferentes a través de los subtipos neuronales y, aunque están estrechamente controlados, cambian en diferentes momentos temporales de desarrollo y dependen de los estímulos ambientales. Una multitud de factores, incluyendo remodelación citoesquelética, adhesión trans sináptica, tráfico de receptores, traducción de proteínas, ubiquitinación , y expresión génica, puede afectar el equilibrio de neurotransmisión excitatoria e inhibitoria, lo que lleva a TEA y otras complicaciones neuropsiquiátricas.

Heterocigosidad oligogénica

Como se ha discutido, el autismo es altamente heterogéneo, con más de 800 genes implicados en la etiología de la enfermedad. La idea de la heterocigosidad oligogénica surgió de un estudio con secuenciación de Sanger de 21 genes conocidos de susceptibilidad al autismo en una cohorte de 339 individuos con autismo idiopático de alto funcionamiento que encontraron que el 6,8% de los niños afectados portaban mutaciones en al menos dos de los loci de susceptibilidad. La “heterocigosidad sinérgica” ha sido descrita como un mecanismo potencial de enfermedad en algunos trastornos metabólicos, con la idea de que defectos parciales concurrentes en más de una vía o en múltiples etapas en una vía pueden conducir al trastorno, aunque no hay deficiencia completa en ninguna enzima está presente.

En el campo de la genética del autismo, varias variantes hipomórficas pueden acumularse en una vía de señalización específica o en un compartimento subcelular (tal como la sinapsis) para superar un umbral y dar lugar a manifestación fenotípica. Esto sería coherente con los datos de estudios clínicos en los que los niños de familias en las que ambos padres manifiestan rasgos autistas son más propensos a mostrar un deterioro más grave en el comportamiento recíproco y social. El concepto de heterocigosidad oligogenica en TEA fue apoyado por estudios posteriores.

CONCLUSIONES Y FUTURAS DIRECCIONES

El autismo es un grupo clínica y genéticamente complejo de trastornos. Hasta la fecha se han identificado más de 800 genes relacionados con TEA. Ahora, gracias a técnicas como microarrays y WES, entre el 6 y el 37 % de los pacientes con TEA, pueden encontrar una causa genética. Los casos clínicamente complejos tienen una mayor probabilidad de identificar una causa genética subyacente. Un gran número de casos permanecen sin resolver, lo que plantea mecanismos genéticos más allá de la genética mendeliana.

Los patrones complejos de herencia (tales como la herencia oligogénica) y las interacciones gen-medio ambiente pueden representar una fracción considerable en todos los casos, particularmente las formas de TEA de alto funcionamiento y no sindrómicas.

La complejidad etiológica de los TEA plantea la cuestión de si la investigación sobre autismo debe tratar de abordar “un gen a la vez” o si la biología de sistemas y los enfoques de redes complejas son más prometedores, ya que se basan en las relaciones entre elementos biológicos y componentes heterogéneos. Esto se vuelve aún más relevante cuando consideramos que poco del progreso en la investigación del autismo se ha traducido en intervenciones terapéuticas y farmacológicas exitosas. Los próximos pasos en la investigación del autismo pueden implicar la identificación de redes a través de entidades genéticas, intentos de identificar compuestos que permitan la mitigación de las respectivas alteraciones funcionales y la cuestión de la mejor manera de realizar pruebas de eficacia de tratamientos farmacéuticos potenciales, utilizando medidas cuantificables de resultados sensibles a cambios de comportamiento a corto plazo, con el objetivo final de mejorar la calidad de vida para los individuos afectados y sus familias.

Modificado de: Yin J, Schaaf CP. 2017. Autism genetics – an overview. Prenatal Diagnosis 37: 14–30

Para mayor información recomendamos leer: ¿Qué sabemos sobre los genes asociados al autismo?